国家药监局:问题缬沙坦原料药已召回 患者勿随意停药

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据国家药监局新闻发言人说,华海药业在检出该杂质后,立即暂停了所有缬沙坦原料药国内外市场放行和发货,并启动了主动召回的措施。截至7月23日,华海药业已完成国内所有原料药召回工作。

华海药业的缬沙坦制剂尚未在国内上市。根据药监局披露,国内涉及使用华海药业缬沙坦原料药的共有6家制剂生产企业。其中,一家制剂尚未出厂,5家已停止使用华海药业缬沙坦原料药,按规定召回相关药品。

“医生,听说我这个降压药会致癌,还能吃吗?要不要换药?”最近半个月,广东省中医院神经内科主任医师郭建文接到了许多老病友的问询,不少病人还专门跑到门诊请求“换药”。

病人提到的是一种化学名为“缬沙坦”(Valsartan)的经典降压药。2018年7月5日,欧盟药品管理局(EMA)发布公告,称中国某药业公司生产的缬沙坦原料药被检测出含有一种叫做N-亚硝基二甲胺(NDMA)的致癌物杂质,决定对该原料药展开评估调查,并要求召回采用该原料药生产的缬沙坦制剂。

随后,7月6日,浙江华海药业股份有限公司(以下简称华海药业)向国家药监局主动报告在用于出口的缬沙坦原料药中检出微量N-亚硝基二甲胺(NDMA)杂质。

2018年7月29日19时,国家药监局新闻发言人对华海药业缬沙坦原料药中检出微量N-亚硝基二甲胺(NDMA)杂质做出了相关声明,对大众关心的“降压药或含致癌物”的说法做出解读及风险提示。

主要影响出口原料

“在公司发现该杂质时,各国监管部门尚未对该杂质制定可接受控制限度的行业标准。”华海药业称,从防范风险的角度考虑,公司决定主动召回在国内外上市的缬沙坦原料药。

在过去的三周,国家药监局还紧急同欧洲药品监管局(EMA)、美国食品药品监督管理局(FDA)等国际监管机构保持密切沟通和联系,及时关注有关风险评估公告和动态,同时组织专家开展风险评估。

“经研判,除华海药业缬沙坦原料药NDMA杂质超出限值外,其他国内缬沙坦原料药生产企业,NDMA杂质检出值低于限值或者未检出。”国家药监局发言人说,评估专家根据毒理学数据推算NDMA的每日最大摄入限量为0.1μg,相当于EMA暂定参考限定值0.3ppm(按每日服用320mg缬沙坦计算)。根据上述限定值,对所有国内在产的7家缬沙坦原料药生产企业(含华海药业)进行风险排查,除华海药业外,其他都低于限值或未检出。

6家国内企业已停用

华海药业的缬沙坦制剂尚未在国内上市。根据药监局披露,国内涉及使用华海药业缬沙坦原料药的共有6家制剂生产企业。

其中湖南千金湘江药业股份有限公司生产的缬沙坦胶囊(国药准字H20103521)尚未出厂,其他5家生产企业的上市产品中NDMA超出限值,——分别为重庆康刻尔制药有限公司的缬沙坦氢氯噻嗪胶囊(国药准字H20080097)、海南皇隆制药股份有限公司的缬沙坦分散片(国药准字H20050508)、哈尔滨三联药业股份有限公司的缬沙坦分散片(国药准字H20061058)、江苏万高药业股份有限公司的缬沙坦氢氯噻嗪分散片(国药准字H20090262)、山东益健药业有限公司的缬沙坦分散片(国药准字H20090319)。上述5家制剂生产企业已停止使用华海药业缬沙坦原料药,按规定召回相关药品。

国家药监局新闻发言人强调,除上述5家制剂生产企业之外,其他缬沙坦制剂产品都不在召回之列。

目前,国家局已要求各省级食品药品监督管理部门督促相关制剂生产企业采取召回措施,并在5家生产企业网站公开相关召回信息,包括企业负责召回的联系电话。为便于用药人群及时掌握正在使用的缬沙坦药品是否属于召回范围,5家生产企业已与信息技术公司合作,在2018年7月26日22时上线了扫码查询功能,公众可通过手机APP扫描产品追溯码实现即时查询。

降压药缘何出现致癌物?

有数据显示,中国18岁及以上成年人高血压患病人群已经超过3.3亿,至少每4-5人中就有一位高血压患者,需要长期服药。而缬沙坦制剂主要用于治疗轻、中度原发性高血压,是主流降血压药物,属于血管紧张素II受体拮抗剂。缬沙坦制剂的主要原料就是缬沙坦化合物,为白色结晶或白色粉末。

华海药业在公告中称,未知杂质来源于生产工艺变更,已经主动告知客户和相关监管机构。“均经过各国药监部门批准,在符合法规标准的前提下合规生产”。据药监局通报,该原料药的生产工艺变更分别于2012年、2013年经过了欧洲药品管理局(EMA)、美国食品药品监管局(FDA)的认可。

目前,欧盟等多国药品监管机构认为,NDMA属于2A类致癌物(即动物实验证据充分,人体可能致癌但证据有限),日常生活中都可能接触这种物质(例如腌制食品)。

评估专家分析,此次涉事药物不会对患者造成严重健康风险,但出于安全考虑,应采取停止销售、召回等风险控制措施。美国FDA于7月27日发布通告认为,服用召回缬沙坦的患者应继续服用目前的药物,直到医生或药剂师提供可替代药品或不同的治疗方案。

“这种杂质很多地方都存在,更何况缬沙坦类的降压药是口服制剂。我个人理解,检出的杂质量那么低微,不用大惊小怪。”一位要求匿名的资深药品原料分析专家告诉南方周末记者。

华海药业也在公告中表示,挪威官方公告中认为“使用含有NDMA杂质的缬沙坦制剂产品的患者不会有严重的健康风险,长期使用可能会使癌症风险略有增加”;奥地利官方公告认为,“在欧洲已经对潜在危险进行了初步科学评估,目前可以排除严重威胁。”

高血压患者“药不能停”

“不少老患者一看到新闻就自己停药了。”郭建文说,很多病人并不清楚究竟是怎么回事,看到药盒上的“缬沙坦”就不敢吃了。加上夏天,人体内周身的血管舒张、血流加快、阻力减少,一些患者的血压水平会比冬春季低,觉得即使停了药也没关系,因此临床上出现不少因为这种麻痹大意,擅自停降压药、出汗多,诱发缺血性脑卒的案例。

郭建文向南方周末记者解释,高血压患者与正常人不同,他们的血压波动对环境温度适应能力差,在32℃以上的高温环境,体温的调节主要靠皮肤扩张、大量的汗液蒸发来散热,使皮肤下的血液循环量比平常高出3—4倍,在这种超常的血液循环下,有时候血压很容易升高,这就增加了脑卒中的可能性。此外,每个药物治疗高血压的治疗路径和机理不尽相同,不能简单地从“A沙坦”换成“B沙坦”,否则很可能耽误自身的治疗效果。

国家药监局新闻发言人也提醒,正在服用缬沙坦药品的患者一定不要擅自停药,擅自停药对于高血压患者的风险更直接且严重,是否停药或者换药一定要在医生的指导下进行,可以联系医生更换其他不涉及召回的含缬沙坦药品或者选择其他药物替代治疗。

国家药监局要求相关省级食品药品监督管理部门继续按照《药品召回管理办法》有关规定,督促企业切实做好产品召回工作,保护人民群众用药安全。

来源:南方周末 2018-07-29 20:02:54

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